2025年9月28日，浦合醫(yī)藥自主研發(fā)并擁有完全知識產(chǎn)權(quán)的潛在Best-in-class WRN化藥1類小分子抑制劑PH027-1獲批IND，成為該靶點首個獲得完整臨床批件的國產(chǎn)小分子化合物。PH027-1是浦合醫(yī)藥第四個進(jìn)入臨床階段的項目。
WRN是DNA解旋酶RecQ家族成員，為該家族中唯一擁有核酸外切酶結(jié)構(gòu)域的蛋白。WRN位于染色體8p12，由34個外顯子組成。該蛋白有4個結(jié)構(gòu)域，分別是位于N端區(qū)域的3'→5'核酸外切酶結(jié)構(gòu)域、ATPase結(jié)構(gòu)域、與DNA結(jié)合的RQC結(jié)構(gòu)域和介導(dǎo)蛋白質(zhì)相互作用的HRDC結(jié)構(gòu)域。其中，ATPase結(jié)構(gòu)域和RQC結(jié)構(gòu)域是WRN發(fā)揮解旋酶功能的核心。WRN在維持基因組穩(wěn)定性方面發(fā)揮重要作用，參與DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、修復(fù)及維持端粒穩(wěn)定等生物學(xué)過程。WRN缺失會導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯、DNA 損傷、有絲分裂缺陷、染色體破碎和細(xì)胞凋亡等。
WRN蛋白結(jié)構(gòu)域和生物學(xué)功能【1】
微衛(wèi)星也稱為短串聯(lián)重復(fù)或簡單序列重復(fù)，由1-6個核苷酸的重復(fù)序列組成，約占基因組的3%。DNA錯配修復(fù)（MMR）系統(tǒng)廣泛存在于原核生物與真核生物中，是細(xì)胞進(jìn)化中高度保守的DNA修復(fù)機(jī)制，對維持基因組的完整性和穩(wěn)定性至關(guān)重要。由于腫瘤細(xì)胞內(nèi)MMR系統(tǒng)存在缺陷，基因組容易發(fā)生重復(fù)序列的插入或缺失突變，導(dǎo)致微衛(wèi)星序列復(fù)制錯誤大量積累，從而產(chǎn)生微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定性（MSI-H）狀態(tài)。MSI-H為腫瘤細(xì)胞較為獨特的現(xiàn)象，可以導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞基因組進(jìn)一步紊亂和突變，從而促進(jìn)惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展，是公認(rèn)的重要致癌途徑之一。MSI-H在子宮內(nèi)膜癌、胃癌、結(jié)直腸癌等多種癌種中普遍存在，發(fā)生率約為11~27%，該類患者往往對傳統(tǒng)化療類藥物反應(yīng)較差，除免疫治療外，臨床仍亟需新的治療方式。
研究表明，MSI-H腫瘤細(xì)胞在敲除WRN基因或耗盡WRN蛋白后，會發(fā)生明顯合成致死效應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。且該合成致死現(xiàn)象與其他RecQ解旋酶無關(guān)，僅與WRN活性相關(guān)。這使得WRN成為MSI-H腫瘤的一個非常理想的治療靶點。目前，全球范圍內(nèi)已有數(shù)款 WRN 抑制劑進(jìn)入早期臨床研發(fā)階段，其中諾華、拜耳、GSK 等國際大藥企均已重點布局該靶點藥物，相關(guān)產(chǎn)品當(dāng)前處于臨床 I/II 期階段，充分印證了 WRN 靶點的治療價值與研發(fā)潛力。浦合醫(yī)藥PH027-1 的IND獲批大幅縮短了國內(nèi)藥企與國際MNC在該靶點上臨床階段的差距，展現(xiàn)出浦合醫(yī)藥在全球熱門靶點領(lǐng)域的競爭力。
WRN和MSI-H的合成致死關(guān)系【2】
PH027-1在臨床前數(shù)據(jù)中展現(xiàn)出與MSI-H明顯的合成致死效應(yīng)，且對MSI-H細(xì)胞具有強(qiáng)選擇性，預(yù)示該藥物未來在臨床的安全性潛力。此外，在動物實驗中PH027-1也展現(xiàn)了極佳的藥效及安全性。
未來，該藥物將在胃腸道腫瘤、子宮內(nèi)膜癌等多種癌種中發(fā)揮作用，為MSI-H患者提供新的治療選擇。同時，該分子也可與免疫治療和化療等其他治療方案聯(lián)用，進(jìn)一步提升其在MSI-H患者的治療療效，延長患者生存期。PH027-1的臨床試驗也在積極推進(jìn)中。
參考文獻(xiàn)：
【1】Gupta P, Majumdar A G, Patro B S. Enigmatic role of WRN-RECQL helicase in DNA repair and its implications in cancer[J]. J. Transl. Genet. Genom, 2022, 6: 147-156.
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